Medicina personalizzata e artrite reumatoide

a cura di: 

Roberta Gualtierotti – Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano. Vincitrice grant CARIPLO 2017-1938 in collaborazione con FRRB, progetto n. 2015-0010

Paola Larghi – Fondazione Regionale Ricerca Biomedica (FRRB), Regione Lombardia, Milano

Pier Luigi Meroni – Laboratorio Sperimentale di Ricerche di Immunologia Clinica e Reumatologia, Istituto Auxologico Italiano, Cusano Milanino, Milano

In medicina la strategia più utilizzata sinora è stata quella “collettiva”, ossia quella che prevede di raggruppare e classificare le malattie per i loro tratti comuni, permettendo di utilizzare così lo stesso approccio terapeutico per patologie simili, indipendentemente dalle caratteristiche del singolo paziente. Tale approccio ha la praticità di utilizzare raccomandazioni e linee guida per molti soggetti, tuttavia non è in grado di considerare le differenze tra individui.

L’approccio “collettivo” finora preferito in ambito medico, si contrappone al più nuovo e sempre più valido approccio “personalizzato” (Figura 1).

Figura 1. Medicina personalizzata. Spesso in medicina uno stesso farmaco è utilizzato per molti individui sulla base delle evidenze disponibili, ma con efficacia ed eventi avversi differenti (a sinistra nella figura). Lo studio di diversi aspetti della biologia di ciascun individuo come assetto genetico, RNA, espressione di proteine, e altro (rispettivamente genomica, trascrittomica, proteomica etc., nel complesso definiti “multi-omics”), permette di ottenere informazioni utili per individuare la giusta terapia per ciascun soggetto, personalizzandola sulla base delle diverse caratteristiche (a destra nella figura).

L’European Council del 2015 definisce la medicina personalizzata come un “modello che utilizza la caratterizzazione del fenotipo e del genotipo degli individui per personalizzare la strategia terapeutica per la persona giusta al momento giusto, e/o per determinare la predisposizione alla malattia e/o per erogare tempestivamente interventi di prevenzione mirati” [1].

Da alcuni anni si parla anche di “Medicina delle 4 P”, da una definizione di un gruppo di ricercatori dell’Institute for Systems Biology di Seattle sulla medicina del futuro: personalizzata, preventiva, predittiva e partecipativa. Personalizzata perché ogni individuo è unico e ha caratteristiche proprie. Preventiva e predittiva, nel senso che ciascuno potrà conoscere la propria storia ed eredità genetica, capire a quali malattie è più suscettibile e a quali farmaci risponderà più efficacemente. Partecipativa perché ogni individuo sarà consapevole della propria storia medica e non sarà più solo il medico a gestire le informazioni che riguardano la salute del paziente [2]. La medicina personalizzata considera idealmente ogni differenza che rende unico ciascun paziente. In definitiva, si tratta di un modello di medicina che ha la finalità di diagnosticare e curare in maniera più efficiente patologie complesse, con un chiaro impatto sia dal punto di vista medico che socioeconomico.

Negli ultimi anni si è assistito a un sempre crescente interesse per la medicina personalizzata a livello internazionale: l’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’Unione Europea, lo Stato Italiano e le Regioni hanno avviato moltissime iniziative finalizzate a integrare la medicina personalizzata nei piani di prevenzione di malattie croniche e tumori [3]. Che l’interesse sia vivo lo dimostra anche la nascita di un consorzio per la medicina personalizzata (ICPerMed), un’organizzazione internazionale di Ministeri per la salute o per la ricerca, enti pubblici e privati che finanziano progetti di ricerca in questo ambito, collaborando con la Commissione Europea con la finalità di integrare la medicina personalizzata nei percorsi diagnostico terapeutici attualmente in essere, o di crearne di nuovi [4].

Gli strumenti per attuare la Medicina Personalizzata

Il progetto Genoma Umano, a partire dal 1990, ha portato grande entusiasmo e aspettative in campo biomedico. Nel corso degli anni, ci si è però resi conto che la sola conoscenza dei geni che compongono il genoma umano non è sufficiente a definire o predire l’insorgere di una malattia, a meno che non sia considerata insieme ad altre informazioni relative a proteine, lipidi, modificazioni epigenetiche, metabolismo ecc. Nel complesso, lo studio di tutti questi aspetti viene definito “omics” e permette di ottenere da un singolo individuo una grande quantità di dati in un tempo molto breve. La genomica, la proteomica, l’epigenomica, la lipidomica, la metabolomica e molti altri omics hanno la potenzialità di fornire una visione globale dei processi cellulari e molecolari che caratterizzano gli individui e la loro suscettibilità alle malattie o la loro risposta alle terapie e per questo la medicina personalizzata viene definita anche “Medicina di precisione” [5]. L’analisi di questi dati necessita di un approccio multidisciplinare che preveda la collaborazione di biostatistici e informatici. Ne derivano algoritmi e percorsi diagnostico-terapeutici mirati che possono essere applicati alla pratica clinica.

Medicina Personalizzata e Reumatologia

I campi di applicazione della medicina personalizzata sono molteplici. Il campo oncologico è quello in cui si è riscontrato maggiore interesse, allo scopo di individuare il trattamento più adatto ed efficace per ogni individuo, basandosi sul profilo genetico e di biomarcatori del tumore e del paziente. Questo ha portato a individuare nuovi target terapeutici come il trastuzumab per i tumori che esprimono lo human epidermal receptor-2 e i checkpoint immunitari, e permetterà in futuro di prevedere l’efficacia del farmaco e il rischio di eventi avversi [6,7].

Anche in campo reumatologico il concetto di medicina personalizzata sta acquisendo sempre maggiore importanza. Nonostante i grandi progressi degli ultimi decenni e l’introduzione di farmaci come gli anticorpi monoclonali, non abbiamo ancora nella pratica clinica strumenti che ci permettano di prevedere la risposta e le reazioni avverse a un dato farmaco in ciascun paziente. Inoltre, alcuni farmaci utilizzati hanno un costo elevato e un utilizzo razionale delle risorse potrebbe permettere di usare il farmaco giusto nel paziente giusto, rendendo disponibile la terapia per più pazienti. L’artrite reumatoide è un ottimo esempio per l’applicazione della medicina personalizzata, perché nonostante si manifesti con caratteristiche cliniche comuni, ovverosia uno stato infiammatorio cronico che colpisce soprattutto le articolazioni, essa è molto eterogenea. Esistono numerosi bersagli e numerose terapie, ma la percentuale di risposta non è ancora pienamente soddisfacente [8,9]. Inoltre, la cura dell’artrite reumatoide comporta elevati costi sanitari diretti e indiretti [10].

Biomarcatori per l’artrite reumatoide

I biomarcatori sono indicatori biologici misurabili di una condizione patologica come le infezioni, i tumori e le malattie autoimmuni. Attualmente anticorpi come fattore reumatoide e anticorpi anti-peptidi citrullinati permettono di individuare pazienti ad alto rischio per una rapida e grave progressione di malattia e di individuare un gruppo di pazienti che risponde meglio ad alcune terapie come rituximab e abatacept [11].

Molti pazienti però non hanno nessuno di questi anticorpi. Alcuni studi hanno dimostrato che anticorpi anti-proteine carbamilate o anti-peptidil-arginina deiminasi si associano ad una maggiore progressione del danno radiografico e potrebbero essere di aiuto nella definizione della prognosi e della risposta alla terapia [12,13]. In futuro potremmo avere a disposizione anche biomarcatori a livello della membrana sinoviale, il tessuto bersaglio dell’artrite reumatoide. Molti trial clinici stanno utilizzando le caratteristiche istopatologiche della membrana dei pazienti per valutare la risposta alla terapia ed è probabile che avremo presto a disposizione nella pratica clinica algoritmi prognostici che prendono in considerazione anche le caratteristiche istopatologiche della membrana sinoviale [14].

Similmente a quanto oggi viene fatto per le malattie oncologiche, dove il campione di tessuto neoplastico viene studiato per biomarcatori specifici e la terapia viene impostata di conseguenza, in futuro anche la risposta alle terapie anti-reumatiche potrebbe essere prevista grazie allo studio del tessuto sinoviale prelevato dal paziente [15]. Inoltre, anche modelli personalizzati di malattia tipo “disease in a dish”, che utilizzano cellule isolate dalla membrana sinoviale del paziente, potrebbero fornirci preziose informazioni sui meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo della malattia di ciascun individuo e individuare nuovi target terapeutici personalizzati [16].

Prevedere lo sviluppo dell’artrite reumatoide

Ci sono dati che dimostrano la presenza di anticorpi circolanti come fattore reumatoide e anti-peptidi citrullinati in soggetti asintomatici che svilupperanno nel tempo un’artrite reumatoide. La presenza nel siero di questi anticorpi, il fumo di sigaretta e la presenza di alcuni geni predisponenti della classe del complesso maggiore di istocompatibilità sembrano essere fattori predittivi dello sviluppo di artrite reumatoide in soggetti con artralgia o asintomatici [17].

E’ possibile che in futuro potremo prevedere con maggiore sicurezza in quali pazienti si può intervenire prima dello sviluppo dei sintomi e prevenire una malattia conclamata. Attualmente non sono disponibili evidenze, ma sono in corso “trial preventivi” volti a definire proprio l’efficacia di questo approccio [14]. Anche in questo caso, la possibilità di prevenire una malattia cronica darebbe luogo a un risparmio tangibile in termine di costi diretti e indiretti.

La partecipazione del paziente

Un aspetto che non deve essere trascurato è l’informazione del paziente, che deve essere pienamente consapevole e partecipe del percorso diagnostico e terapeutico personalizzato. La relazione medico-paziente, basata sulla fiducia reciproca, dovrà includere anche la garanzia sempre più solida della protezione dei dati per assicurare la massima riservatezza, permettendo la loro condivisione sicura in forma anonima per il beneficio di altri pazienti [18].

I principali ostacoli all’applicazione della Medicina personalizzata

Il modello di medicina personalizzata potrà essere realizzato efficacemente solo se ci sarà la collaborazione di tutti i partecipanti: ricercatori, clinici, pazienti, ma anche industria farmaceutica, legislatori e tutti gli operatori sanitari. Le nuove tecnologie che impiegano lo studio degli omics sono molto costose e probabilmente anche i nuovi farmaci che avranno come bersaglio i nuovi target individuati. Pertanto, dovranno essere attuate politiche di pianificazione sanitaria che permettano di individuare le priorità e il bilancio tra costi delle nuove terapie e il risparmio derivato dalla prevenzione di complicanze. Infine, non bisogna trascurare il necessario processo di validazione dei nuovi biomarcatori, che potranno così integrarsi nella medicina evidence-based e quindi entrare nella pratica clinica.

In conclusione, il coinvolgimento di tutti gli stakeholders porterà a un vantaggio nella gestione delle risorse del sistema sanitario e in definitiva per la salute dei pazienti.

Bibliografia

1. European Council Conclusion on personalised medicine for patients (2015/C 421/03)
2. Hood L et al, Biotechnol J. 2012 Aug;7(8):992-1001. doi: 10.1002/biot.201100306.
3. Larghi P. MEDICINA PERSONALIZZATA E DI PRECISIONE: potenziali di sviluppo in Regione Lombardia. Gli Speciali di AboutPharma May 1, 2018
4. http://www.icpermed.eu/
5. Judes G et al. High-throughput «Omics» technologies: New tools for the study of triple-negative breast cancer. Cancer Lett. 2016 Nov 1;382(1):77-85
6. Arnedos M et al. Precision medicine for metastatic breast cancer–limitations and solutions. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Dec;12(12):693-704.
7. Tarhini A et al. Predictive and on-treatment monitoring biomarkers in advanced melanoma: Moving toward personalized medicine. Cancer Treat Rev. 2018 Dec;71:8-18.
8. Smolen JS et al, Rheumatoid arthritis. Lancet 2016; 388:2023-38.
9. Smolen JS, Aletaha D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol. 2015 May;11(5):276-89.
10. Furneri G et al, Systematic literature review on economic implications and pharmacoeconomic issues of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2012; 30:S72-84.
11. Gottenberg JE et al. Brief Report: Association of Rheumatoid Factor and Anti–Citrullinated Protein Antibody Positivity With Better Effectiveness of Abatacept: Results From the Pan‐European Registry Analysis. Arthritis Rheumatol
12. Shi J et al. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc Natl Acad Sci USA. 2011
13. Auger I et al. Autoantibodies to PAD4 and BRAF in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2012; 11: 801-3
14. gov
15. Humby et al. Can Synovial Pathobiology Integrate with Current Clinical and Imaging Prediction Models to Achieve Personalized Health Care in Rheumatoid Arthritis? Front. Med. 4:41.
16. Guarnaccia et al. Scientific Reports 2018 8:8748.
17. Van Steenbergen HW et al. Preventing progression from arthralgia to arthritis: targeting the right patients. Nat Rev Rheumatol 2018; 14:32-41.
18. López-Martínez N et al. Analysis of the implementation of a personalized care model in diabetes mellitus as an example of chronic disease with information and communication technology support. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2017;17:141-148.